Métodos modernos de corrección de las condiciones de deficiencia de andrógenos en los hombres.
La testosterona y sus principales metabolitos, la dihidrotestosterona y el estradiol, regulan muchas de las funciones del hombre, afectando tejidos como los huesos, los músculos, la piel y el cabello, el cerebro y, por supuesto, los genitales. Al mismo tiempo, debe tenerse en cuenta que la deficiencia de testosterona y, como resultado, los trastornos metabólicos pueden ocurrir a cualquier edad, por lo que esta condición se ha denominado recientemente hipogonadismo “relacionado con la edad”. Este término literalmente significa gónadas pequeñas, pero clásicamente es un síndrome de secreción reducida de testosterona por los testículos con el desarrollo de un cuadro clínico de deficiencia hormonal de carácter congénito o adquirido de carácter testicular (hipogonadismo primario) o hipotálamo-pituitario (hipogonadismo secundario) origen. Los principales complejos de síntomas del hipogonadismo en hombres adultos son: disfunción sexual en forma de reducción de la libido y la actividad sexual, dificultad para alcanzar el orgasmo y disfunción eréctil. En esta revisión llamaremos la atención del lector sobre estas manifestaciones del hipogonadismo, aunque existen muchas otras: aumento de la fatiga de aparición rápida, disminución de la masa y fuerza muscular, disminución de la densidad mineral ósea, anemia, estado de ánimo deprimido, aumento de la sudoración y sequedad de la piel, y otros. El diagnóstico de hipogonadismo se basa en niveles bajos de testosterona sérica. Sin embargo, antes de que el médico llegue a la necesidad de realizar este análisis. a menudo pasa mucho tiempo, pero no cuando un hombre viene con quejas de varios tipos de trastornos sexuales, especialmente erecciones, En esto. En este caso, como saben, el médico debe examinar el nivel de testosterona, y es deseable no solo la testosterona total, sino también la testosterona libre o biodisponible, que es aproximadamente el 2% del total. El diagnóstico bioquímico de testosterona no tiene una precisión absoluta debido a la falta de normas para hombres de diferentes grupos de edad. Se sabe que entre los 40 y los 70 años. de la vida de un hombre, hay una disminución de la testosterona libre biológicamente activa en el suero sanguíneo en aproximadamente un 1,2% por año y, al mismo tiempo, hay un aumento de la globulina transportadora de hormonas sexuales. En un estudio a largo plazo de hombres mayores realizado en Baltimore, se observó una disminución de la testosterona total en el 20 % de las personas mayores de 60 años, en el 30 % de las personas mayores de 70 años y en el 50 % de las personas mayores de 80 años, y cuando se tiene en cuenta la testosterona libre biológicamente activa, la proporción de hombres con hipogonadismo fue aún mayor [1,2]; sin embargo, se considera que el rango normal de testosterona sérica en hombres es de 10 a 35 nmol/L. Los indicadores de hipotestosteremia informados en la literatura van de 10,4 nmol/l a 13,9 nmol/l, lo que corresponde a 300 ng/dl a 400 ng/dl [3,4,5]. Por lo tanto, en la práctica, actualmente se recomienda no considerar el límite inferior del nivel de testosterona sérica de 10-12 nmol/l como “normal”, ciertamente teniendo en cuenta las características de edad del hombre y los síntomas clínicos que el médico asocia. con hipotestosterona.
Se recomienda el tratamiento del hipogonadismo masculino con testosterona para las manifestaciones clínicas de su deficiencia o la ausencia de una forma endógena de producción en el cuerpo.
El objetivo principal del tratamiento con testosterona es lograr un nivel plasmático que sea lo más cercano posible a la norma fisiológica con una función gonadal normal [8]. Para ello, es necesario utilizar dosis fisiológicas de testosterona, que mantendrán su concentración en plasma, así como de dihidrotestosterona y E2 (estradiol) dentro de los límites normales.
Se sabe que la testosterona exógena, utilizada en los hombres para el tratamiento de reemplazo, restaura la masa muscular y reduce la cantidad de grasa corporal [9], mejora la función sexual, la energía emocional y mental [9,10,11]. Por otro lado, puede aumentar la densidad ósea, se estimula la producción de glóbulos rojos al aumentar la secreción de eritropoyetina. Además, la testosterona exógena puede desencadenar una supresión por retroalimentación negativa de la secreción de testosterona endógena al reducir la producción de la hormona luteinizante (LH), y la espermatogénesis puede suprimirse al inhibir la secreción de la hormona estimulante del folículo (FSH).
Pueden ocurrir otros cambios: retención de potasio y sodio, fósforo y calcio.
La más peligrosa de las controversias existentes sobre las ventajas y desventajas de la terapia de reemplazo hormonal con testosterona es el miedo a la posible progresión del cáncer de próstata, lo que lleva a muchos hombres a abstenerse de usarla en hombres de cierta edad, incluso con un número de años. indicaciones significativas. Cabe señalar que la literatura de los últimos años no confirma que los niveles elevados de testosterona conduzcan a un mayor riesgo de desarrollar cáncer de próstata y, además, el tratamiento de sustitución de este tipo es seguro y eficaz en el tratamiento del hipogonadismo “relacionado con la edad” [ dieciséis]. Cabe señalar que esta conclusión no excluye, sino que, por el contrario, enfatiza aún más la necesidad de un control especial sobre el posible desarrollo de cáncer de próstata (¡por otras razones!) en hombres que reciben tratamiento con testosterona.
Idealmente, un tratamiento eficaz con andrógenos requiere formas de dosificación que proporcionen una liberación continua de testosterona, ayudando a mantener su nivel fisiológico en el plasma del receptor. Dado que la testosterona natural tiene una vida media muy corta (de 10 a 20 minutos), esto no le permite mantener un nivel clínicamente significativo, por lo que en la práctica se usa testosterona modificada químicamente.
Así, en la práctica del tratamiento, las preparaciones de testosterona se utilizan para administración oral, administración intramuscular y transdérmica. Para la administración oral o sublingual, se utilizan derivados 17α-alquílicos de testosterona, como metiltestosterona, fluoximesterona, oxandrolona. Estos fármacos se metabolizan más lentamente en el hígado que la testosterona natural, pero sus propiedades androgénicas son bajas, son propensos a la hepatotoxicidad, pueden aumentar el nivel de lipoproteínas de baja densidad y reducir el nivel de lipoproteínas de alta densidad [10]. Además, estas tabletas se toman 3-4 veces al día, lo que no siempre es conveniente y no predice los niveles de testosterona en suero. La situación es similar con el medicamento TU (undecanoato de testosterona), que, entre otras cosas, se absorbe a través del sistema linfático y, por lo tanto, se toma con alimentos grasos. Las tabletas de testosterona adheridas a las encías (método bucal) permiten que la hormona se administre, evitando el hígado y el tracto gastrointestinal, directamente en la vena cava superior. Por lo general, se recomienda tomar este medicamento 2 veces al día para lograr niveles promedio de testosterona sérica. Este método ahora se usa muy raramente, porque. los pacientes se quejan de la imposibilidad de fijar la tableta antes de que se disuelva.
La inyección intramuscular de testosterona para el tratamiento del hipogonadismo se usa con mucha frecuencia mediante la creación de un depósito de ésteres de testosterona (enantato y cipionato) en una suspensión de aceite [9,10] una vez cada 1-2 semanas a una dosis para adultos de 3- 150 mg [200] (en nuestro país durante mucho tiempo se utilizó para este fin propionato de testosterona a dosis de 10 mg diarios o en días alternos). Estos medicamentos aumentan rápidamente los niveles de testosterona en plasma hasta el límite superior de la normalidad, a menudo incluso ligeramente superior, ya en los primeros días después de la inyección, pero este nivel disminuye hasta el límite inferior de la normalidad y ligeramente inferior al final del intervalo entre inyecciones. Estas amplias fluctuaciones en los niveles de testosterona a menudo conducen a fluctuaciones en la libido, la aparición de acné y ginecomastia.
Para brindarle al paciente una opción conveniente para el tratamiento a largo plazo, se desarrolló el medicamento de depósito Nebido y se usa con éxito hasta el día de hoy, lo que prolonga el intervalo entre inyecciones en casi 5 veces. A diferencia del tratamiento estándar con intervalos de 2 a 3 semanas (es decir, de 17 a 26 inyecciones por año), Nebido se administra a intervalos de hasta 10 a 14 semanas, es decir, 4 veces al año. Estas características de Nebido, una ampolla que contiene 1000 mg de testosterona, lo hacen conveniente para la terapia de reemplazo del hipogonadismo, cuando se necesita un aumento estable a largo plazo de la testosterona sérica a nivel fisiológico. Estos últimos se logran ya dentro de la primera semana después de la inyección sin niveles de testosterona por encima de la norma fisiológica. Al mismo tiempo, la dinámica de la dihidrotestosterona y el estradiol repite la de la testosterona. Es importante señalar que la vida media de Nebido es de 90 días.
En uno de los estudios bastante grandes sobre el uso de Nebido en el curso del tratamiento, no se observaron cambios patológicos clínicamente significativos en la glándula prostática [6]. Por otro lado, se observó un aumento en el nivel de hematocrito y hemoglobina, que no fue más allá de la norma, y los cambios en el metabolismo de los lípidos se reconocieron como favorables [30,37,38]. Estos breves datos han permitido que Nebido se considere exitoso para el tratamiento con testosterona [24,39] con las siguientes recomendaciones terapéuticas: 1) El intervalo entre la primera y la segunda inyección de Nebido es de 6 semanas; 2) Luego, dependiendo de la dinámica de los síntomas clínicos, es recomendable observar un intervalo de 12 semanas; 3) Para la dosificación individual, se deben considerar los niveles séricos de testosterona más bajos, que se encuentran en el tercio inferior del rango normal. En cuanto al necesario control de la condición de la próstata con la ayuda del nivel de PSA y otras técnicas de diagnóstico, nos centraremos en ellas al final de la revisión, ya que son de la misma naturaleza para todos los tipos de tratamiento con testosterona.
El tratamiento con testosterona transdérmica transdérmica actualmente está disponible en parches y geles. El primero proporciona un flujo gradual de testosterona al torrente sanguíneo y no utiliza derivados de testosterona [9,10]. Con este tipo de tratamiento, no se producen fluctuaciones en forma de fluctuaciones en los niveles de testosterona, lo que ocurre con las formas de tratamiento inyectables. Es cierto que los parches son inconvenientes debido a la mala fijación, especialmente durante los procedimientos con agua, reacciones cutáneas en forma de eritema leve en el 50% de los pacientes, sensación de ardor en el 12%, por lo que cuando se usan parches transdérmicos en el 10-50% de los pacientes incluso dermatitis generalizada. Geles. El gel transdérmico se aplica una vez al día aplicándolo sobre la piel en la zona del hombro, brazo o abdomen. Este método de tratamiento se considera muy conveniente para el paciente, ya que el tratamiento es indoloro, se realiza en el hogar, las reacciones locales son raras y el gel es invisible para los demás [12]. No recomiendo aplicarlo en el área genital y, lo más importante (!) excluir una posible transmisión a una pareja por contacto debido al peligro de virilización [11].
En 2001, se lanzó al mercado un gel para la piel que contenía un 1% de testosterona, llamado Androgel, y rápidamente ganó un lugar de honor entre los medicamentos para el tratamiento del hipogonadismo. Androgel es un gel hidroalcohólico que, tras una sola aplicación sobre la piel, proporciona un suministro constante de testosterona durante 24 horas.El fármaco se aplica sobre la piel limpia y seca de la cintura escapular, parte superior del brazo y/o abdomen [11]. ]. La dosis más común es de 5 g, que contiene 50 mg de testosterona. Androgel asegura el suministro de testosterona en cantidades fisiológicas (10 % de una dosis única) y, por lo tanto, mantiene el nivel de testosterona que ha ingresado a la circulación sistémica dentro de los rangos normales (298–1043 ng/dL) en hombres sanos [13].
En un estudio doble ciego, aleatorizado y controlado de 277 hombres con hipogonadismo, la terapia de reemplazo con androgel con testosterona a dosis de 5 y 10 g por día provocó un aumento en los niveles de testosterona y los mantuvo durante 180 días en valores característicos. de hombres con función gonadal conservada en la gran mayoría de los pacientes [13]. Con Androgel a una dosis de 5 g por día, la concentración diaria promedio de testosterona estuvo dentro del rango normal en el 87 % de los pacientes el día 30, en el 78 % el día 90 y en el 89 % el día 180. A una dosis de Androgel de 10 g, esta concentración fue casi un 40 % mayor que a una dosis de 5 g, pero esta concentración estaba dentro del rango normal y era igual que a una dosis de 10 g, es decir, en un 85 % – el día 30, en 85 % el día 90 y 94 % el día 180 [21]. El tratamiento con dosis de 5 y 10 g aumentó significativamente la libido y la actividad sexual [12,14]. Finalmente, dicho tratamiento condujo a un aumento significativo en las erecciones completas y la satisfacción del paciente con la duración de la erección según los cuestionarios especiales generalmente aceptados [12,14]. Cabe señalar que para lograr un nivel fisiológico de testosterona en el tratamiento con Androgel, no es necesario aumentar el área de aplicación del gel sobre la piel. Como en todo tratamiento, el uso de testosterona exógena de cualquier tipo, su entrada en el organismo del paciente requiere precaución y control. Este último se lleva a cabo debido al peligro de acelerar el cáncer de próstata perdido por varias razones; la posibilidad de desarrollar daño hepático hasta cáncer hepatocelular (muy raro, pero descrito); la influencia del efecto metabólico de los andrógenos sobre los niveles de glucosa en la diabetes, lo que conduce a una disminución de los niveles de glucosa y, por tanto, a una disminución de la dosis de insulina; con un grado severo de insuficiencia cardíaca, renal y hepática, la testosterona puede contribuir a un aumento del edema; muy raramente hay una erección frecuente y prolongada del pene hasta el priapismo.
De una forma u otra, los últimos años han estado marcados por la actitud atenta de los especialistas a la terapia de sustitución del hipogonadismo masculino para mantener las funciones dependientes de andrógenos. El hipogonadismo relacionado con la edad en los hombres se ha convertido en tema de intenso debate y estudio en todo el mundo. Se han publicado recomendaciones para el examen, tratamiento y seguimiento de este tipo de pacientes por parte de la Sociedad Internacional de Andrología, la Sociedad Internacional para el Estudio de la Salud de los Hombres Mayores y la Asociación Europea de Urología. Estas recomendaciones indican la necesidad de tratar a los pacientes, incluidos los hombres mayores con deficiencia de andrógenos. En esta situación, dicho tratamiento solo puede llevarse a cabo si es posible monitorear cuidadosamente el estado de los pacientes durante el tratamiento, principalmente el nivel de hematocrito, el estado de la próstata según el PSA y el control por ultrasonido.
Nos gustaría terminar esta revisión con el razonamiento del Dr. M. Maggi [15] en uno de los simposios del Congreso de la Asociación Europea de Urología del 5 al 7 de abril de 2006 en París. Se trataba del papel de la terapia de reemplazo de testosterona en el mantenimiento del deseo sexual y la erección del pene. Esto es lo que dijo: a diferencia de las mujeres, cuyos niveles de hormonas sexuales fluctúan enormemente con el ciclo de ovulación, los niveles de testosterona de los hombres son lo suficientemente constantes como para estar listos para la actividad sexual. La actividad sexual en los hombres se caracteriza por niveles de deseo sexual relacionados con la testosterona que se originan en el cerebro, con la transmisión subsiguiente a la periferia para desarrollar una erección. El principal mecanismo de su desarrollo se basa en la liberación de óxido nítrico por las terminaciones nerviosas y el endotelio vascular. La acción del óxido nítrico aumenta el nivel intracelular de monofosfato de guanosina cíclico (cGMP), el principal mensajero intracelular responsable de la tumescencia. Datos experimentales recientes han demostrado que la síntesis y degradación de cGMP depende de la testosterona, ya que regula la expresión de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE-5), una enzima hidrolítica que degrada cGMP. Este mecanismo, según M. Maggi [15], parece ser el principal en el control periférico hormonal de las erecciones. Es por eso que las erecciones aún son posibles con hipogonadismo, cuando la disminución de cGMP debido a niveles insuficientes de NO se equilibra con una disminución en la descomposición de cGMP. Por lo tanto, la función principal de la testosterona es establecer una conexión temporal entre el deseo sexual y la erección. En otras palabras, el tratamiento de reemplazo de testosterona conduce a la posibilidad de erecciones debido a la actividad sexual. Otro aspecto importante de dicho tratamiento es el aumento de la expresión de la PDE-5, principal sustrato de acción de los inhibidores de la PDE-5, lo que determina su efecto clínico, ya que en ausencia de la PDE-5 estos fármacos son prácticamente ineficaces.
Como conclusión de esta revisión, podemos plantear la cuestión de si esto explica la falta de efecto del tratamiento con inhibidores de la PDE-5 en el tratamiento de la disfunción eréctil en estos pacientes.
